生物物理所等揭示FUS蛋白异常导致神经退行性疾病的致病机理,研究显示

原标题:研究显示,流氓蛋白可能是一些ALS和额颞叶痴呆病例的基础

FUS(全称为fused in sarcoma/translocated in
liposarcoma,FUS/TLS)是一个多功能的DNA/RNA结合蛋白,主要定位于细胞核,但可以在细胞核与细胞质中穿梭。FUS蛋白在RNA的转录、RNA的剪接和microRNA的加工等过程中发挥重要作用。FUS蛋白病是一组致命性、累及多种神经元的神经退行性疾病,包括FUS相关的额颞叶脑退行性病变/痴呆(frontotemporal
lobar degeneration/dementia,
FTLD-FUS)和运动神经元疾病,如非肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral
Sclerosis,
ALS-FUS)等。到目前为止,已经在FUS蛋白病的病例中发现50多个FUS基因的突变,然而,关于FUS蛋白如何造成神经元细胞死亡及其引起神经退行性疾病的细胞和分子机制尚不清楚。

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肌萎缩侧索硬化症是一种神经退行性疾病,攻击大脑和脊髓中的运动神经元,慢慢剥夺受害者的行走、说话、呼吸和吞咽能力。在一个残酷的转折中,一些ALS患者还发展为额颞叶痴呆,这种疾病破坏了一组完全不同的脑细胞——皮质神经元——导致人格改变,以及其他影响。

9月3日,PLOS Genetics
期刊在线发表了中国科学院生物物理研究所吴瑛课题组题目为FUS Interacts
with HSP60 to Promote Mitochondrial Damage

的研究论文,报道了FUS蛋白定位到线粒体上并且造成线粒体损伤的致病机制。

谷 君 说

这两种疾病的遗传形式都可以追溯到与RNA结合蛋白TDP –

吴瑛课题组早期的研究工作成功地构建出FUS蛋白病的转基因果蝇模型,该模型可以很好地模拟FUS蛋白病的重要特征(Chen
et al.,
2011)。对FUS转基因果蝇模型的深入研究发现,FUS蛋白的过表达可以引起线粒体片段化,造成线粒体损伤。利用果蝇遗传学筛选的方法,发现线粒体的分子伴侣HSP60可与FUS相互作用,RNAi沉默HSP60的果蝇同源基因可以在一定程度上挽救FUS转基因果蝇的神经退行性表型。进一步的免疫电镜、细胞和生化实验显示,FUS蛋白与HSP60蛋白直接相互作用;有意思的是,FUS蛋白可以直接定位到线粒体中,该过程由HSP60蛋白所介导。这些研究结果揭示了在病理或者FUS突变的情况下,FUS蛋白会过多地定位到线粒体中引发线粒体损伤,最终导致神经元细胞的死亡,并且提示线粒体损伤有可能成为治疗FUS蛋白病的新靶点。

神经退行性疾病是机体神经元结构或功能逐渐丧失而引发的一类疾病,起包括帕金森疾病、阿尔兹海默病、亨廷顿氏病等;目前这类疾病病因尚不明确并无有效治愈手段,且严重威胁着患者的生活质量,近年来,科学家们在退行性疾病研究领域取得了多项研究成果,本文中,小编对相关研究进行整理,分享给大家!

43在大脑中异常累积相关的基因突变。现在,在《eLife》杂志上的一项研究中,哥伦比亚大学和纽约基因组中心的研究人员显示,TDP

43和至少三种其他RNA结合蛋白似乎在没有突变的ALS和痴呆患者中同样失控。他们的发现表明,遗传性ALS和额颞叶痴呆的主要形式可能与没有已知遗传基础的ALS和痴呆的更常见版本有共同的分子基础。

这项工作主要由吴瑛在生物物理所领导的课题组完成,得到了协和医科院基础所许琪课题组和南京大学都思丹课题组的帮助,FUS蛋白病的患者脑样本由美国西北大学医学院病理与神经学系的Bigio和Mesulam两位教授提供。该研究得到了科技部“973”计划和国家自然科学基金委等方面的资助。文章第一作者是生物物理所博士生邓健文,吴瑛和课题组的项目研究员朱笠为本文的共同通讯作者。

多篇文章解读神经退行性疾病研究进展

斯坦福大学遗传学教授艾伦·基特勒在同一期《生活》中讨论这项研究时说:“结果表明,如果你分析RNA结合蛋白的生化特性,你会发现,不仅仅是TDP

43,还有其他几个同样受到干扰的蛋白。”。“这是我们如何看待这些疾病的新概念——不仅仅是TDP

  • 43疾病,而是RNA结合蛋白疾病。”

通常,TDP –
43蛋白有助于控制信使RNA的表达,从而控制细胞核内的基因行为。但在几乎所有ALS患者和一半额颞叶痴呆患者的脑细胞中,蛋白质聚集在细胞核外,最终形成大到足以在显微镜下看到的团块。然而,究竟是什么原因造成了这种情况,目前还不清楚。

文章链接

文/T.Shen

在2011年对神经元进行的一对里程碑式的研究中,研究人员发现遗传性ALS和额颞叶痴呆的大多数病例都是由基因突变造成的。在9号染色体的一小部分,这种突变似乎会导致一个DNA片段重复数百到数千次,通常重复几次。研究人员假设,像TDP

43这样的RNA结合蛋白,其设计目的是粘附到自身和类似的蛋白上,会粘附到重复序列上,并放弃它们的基因表达作用,最终导致脑细胞退化和死亡。

在2016年在eLife进行的一项研究中,当时是哥伦比亚大学研究生的Erin
Conlon领导的一个小组显示,这种突变触发了另一种RNA结合蛋白hnRNP
H,形成类似的团块,破坏了基因表达。与TDP –
43不同,这些团块在很大程度上是肉眼看不见的,但是可以通过生化测试来测量。

康伦和她的同事在目前的研究中分析了50名死于一种或两种疾病的人的大脑,他们预感在无突变的患者中可能会出现类似的模式,这些患者代表了大多数ALS和额颞叶痴呆病例。令他们惊讶的是,在半数以上的大脑中,他们发现大量生化上不溶性的hnRNP
H和其他三种RNA结合蛋白——TDP – 43、FUS和hnRNP A1——都已停止调节基因表达。

这项研究的资深作者、哥伦比亚大学分子生物学教授詹姆斯·曼利说:“RNA结合蛋白控制着一个基因产生多少蛋白质。”。“当这些聚集物出现时,这个过程会严重出错。”

许多问题仍然存在,包括在没有突变的情况下,是什么导致RNA结合蛋白首先失控。另一个谜是为什么受损的蛋白质在运动和皮质神经元表面,而其他脑细胞却幸免于难。

洛克菲勒大学博士后研究员康伦说,神经元可能特别容易受到有毒蛋白质累积的伤害,因为与其他细胞不同,它们不能分裂或被取代,但这并不能解释为什么运动神经元和皮质神经元特别敏感。

尽管还有很多工作要做,但研究表明,血液测试或其他非侵入性方法检测ALS和额颞叶痴呆可能很快就能实现。研究结果还表明,ALS至少有两种形式——一种是RNA结合功能被破坏,另一种是机制尚不清楚。

哥伦比亚大学欧文医学中心埃莉诺和卢·格里格ALS中心的神经学教授、研究合著者尼尔·谢尼德博士说:“我们的数据表明,我们可能能够区分ALS患者的一个亚群和另一个亚群。”。“这可能导致有选择地对这些患者进行治疗干预。”

张贴于:分子与结构生物学|细胞生物学

铃木敬一郎博士

铃木敬一郎博士讨论了IgA在人体中的重要性,以及他最近的研究,研究显示IgA与肠道微生物群相互作用,并促进健康细菌的生长。

张海英

约翰香槟

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图1. RNAi沉默HSP60B可以挽救FUS转基因果蝇的神经退行性表型

Lab Invest:人工智能有助于鉴定神经退行性疾病

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根据西奈山伊坎医学院进行的一项研究,研究人员开发了一种人工智能平台,用于检测人类大脑组织样本中的一系列神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病,相关结果发表在发表在《Laboratory
Investigation》杂志上。他们的发现将帮助科学家开发出有针对性的生物标志物和治疗剂,从而更准确地诊断复杂的脑部疾病,从而改善患者的治疗效果。

图2. FUS蛋白引起神经毒性的分子机制模式图

神经原纤维缠结中大脑中异常tau蛋白的累积是阿尔茨海默病的一个特征,但它也累积在其他神经退行性疾病中,如慢性创伤性脑病和其他与年龄相关的疾病。准确诊断神经退行性疾病具有挑战性,需要训练有素的专家。

西奈山计算和系统病理学中心的研究人员开发并使用精确信息平台,将强大的机器学习方法应用于使用来自患有神经退行性疾病的患者的组织样本制备的数字化显微镜载玻片。应用深度学习,这些图像被用于创建卷积神经网络,能够直接从数字化图像中高精度地识别神经原纤维缠结。

Cell Rep:新研究揭示神经退行性疾病的发病机制

doi:10.1016/j.celrep.2018.12.107

最近一项研究中,弗吉尼亚大学医学院的科学家已经确定了阿尔茨海默氏症,帕金森病和其他神经退行性疾病中特定脑细胞神秘死亡的潜在原因。

新的研究表明,由于脑细胞中天然存在的基因变异,细胞可能会死亡,直到最近,这些基因变异被认为是相同的。这种变化称为“体细胞嵌合体”,它可以解释为什么颞叶中的神经元是阿尔茨海默氏症中第一个死亡的神经元,以及为什么多巴胺能神经元是帕金森氏症中第一个死亡的神经元。文章中,研究者等人首次发现了个体脑细胞基因组成的意外变化。这一发现可能不仅有助于解释精神分裂症,还有抑郁症,双相情感障碍,自闭症和其它疾病。

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PNAS:治疗神经退行性疾病的新方法

根据最近一项研究,科学家们已经确定了导致神经退行性脑疾病发生的聚谷氨酰胺毒性蛋白结构特征以及早期神经病理学机制。随着人类预期寿命的增加,患有神经退行性疾病的患者数量正在迅速增长。尽管许多学者致力于研究神经退行性脑疾病的发病机制和进展,但尚未发现。由于很难早期诊断疾病,因此仍有太多工作要开展实际治疗。

在这项研究中,研究人员发现,聚谷氨酰胺毒性蛋白的卷曲螺旋结构就像缠绕的电话线,导致神经元和早期神经退行性疾病的快速变形,如亨廷顿氏舞蹈病和脊髓小脑性共济失调。蛋白质彼此具有异常组合以形成聚谷氨酰胺毒性蛋白质的卷曲螺旋结构。研究小组发现,神经元内多聚谷氨酰胺毒性蛋白的卷曲螺旋结构通过与’Foxo蛋白’结合而引起早期神经病变,’Foxo蛋白’调节树突的形成,作为转录因子。

Cell Rep:神经退行性疾病的早期诊断

doi:10.1016/j.celrep.2018.07.023

最近,来自Basel大学的研究者们发现了一种促进阿兹海默症等神经退行性疾病发生的关键因子。这类细胞因子是由于细胞内线粒体的压力反应产生的,相关结果发表在最近一期的《Cell
Reports》杂志上。人类细胞的正常功能的形式是需要细胞器的协同工作。在很多情况下,细胞器之间的交流的损伤会导致压力反应的出现。最近
,研究者们发现了大脑神经元中损伤反应的机制。

这些神经学家们发现线粒体功能的损伤会导致周围细胞器的功能的接连损伤,从而导致压力反应因子“FGF21”的释放,并且导致线粒体的损伤。研究者们进一步发现这一损伤现象在神经退行性疾病的发生过程中也会出现,而且会在神经元死亡之前发生。

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AJHG:科学家们发现引发神经退行性疾病的关键基因

doi:10.1016/j.ajhg.2018.07.006

最近,来自贝勒医学院的研究者们发现IRF2BPL的突变伴随着一种神经性紊乱症状的发生。作者们认为这种因突变导致的蛋白质功能的丧失是神经功能紊乱的原因。相关结果发表在最近一期的《American
Journal of Human
Genetics》杂志上。“此前我们发现一类患有未知病因的神经紊乱症状的患者,这些患者以及其家族成员的DNA测序结果表明IRF2BPL或许是导致病发的原因之一”。该研究的通讯作者,来自贝勒医学院的教授Hugo
Bellen博士说道。不幸的是,这一潜在基因的功能目前仍不明确。

在这项研究中,作者发现无名患有严重神经紊乱症状的患者存在IRF2BPL的无义突变,这种突变会导致蛋白质无法完整编码,功能完全丧失。另外两名患者症状较轻,分析结果表明其存在错义突变。在这种情况下,患者的基因中的某个核酸发生了突变,进而影响到了某个氨基酸的组成。此外,作者发现这种突变效应属于显性,及两个拷贝中的一个发生突变就会导致疾病的发生。

Cell:治疗神经退行性疾病有戏!核输入受体可逆转异常聚集的RNA结合蛋白

doi:10.1016/j.cell.2018.03.00

许多被称作核RNA结合蛋白的特殊分子,当错误地被放置在细胞核外面时,会形成包括额颞叶痴呆症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症在内的几种脑部疾病中观察到的有害蛋白团块。由这些致病性蛋白形成的团块含有导致神经细胞损伤的粘性原纤维。为此,人们想要逆转这些团块的形成,并将RBP蛋白重新放回细胞核内的适当位置上。

在正常情形下,核输入受体(nuclear-import receptor,
NIR)结合到RBP蛋白的特定氨基酸序列上,引导它们进入细胞核。在一项新的研究中,美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的生物化学与生物物理学副教授James
Shorter博士及其团队描述了当将NIR添加到由蛋白TDP-43和FUS形成的聚集物中时,会发生什么,其中蛋白TDP-43和FUS与这些神经退行性疾病相关联。

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Sci Rep:引发神经退行性疾病发生的关键基因

根据最近一项研究,一类新发现的基因或许能够解释影响人类行走以及思考的的疾病发生的原因。这一基因叫做BSN,该基因对于中枢神经系统的功能十分关键。该基因的突变会导致患者出现类似于进行性核上麻痹的症状。

PSP是帕金森病的一种,由于可以以不同方式对人体造成影响,因此往往难以诊断。该疾病伴随着很多严重的健康问题的发生,例如行走困难,失去平衡杆,以及认知能力下降等等。近日,来自日本的研究者们这种对发病症状类似于PSP以及阿兹海默症的患者进行了研究,并将其与后两者进行了比较,尽管在症状方面存在很多相似性,但深入的病理学分析结果表明新发现的这类疾病与后两种已知的疾病并不相同,因此研究者们希望进一步了解该疾病发生的内在机制。

Rejuv Res:干细胞疗法会成为神经退行性疾病的最佳希望吗?

doi:10.1089/rej.2017.1946

由于大脑的自身修复或再生能力有限,干细胞或将成为针对受伤、衰老或疾病造成的大脑组织损伤或退化的最好治疗方法。虽然干细胞疗法在前临床测试中表现出了希望,但在动物试验中的得到的结果在人类患者中并不一定有效,并且人类临床研究会受到规模和数量的限制。最近在Mary
Ann Liebert,Inc.出版社出版的同行评议期刊Rejuvenation
Research上发表的一项研究关注了干细胞和新兴治疗药物在神经退行性疾病中的潜在价值。

文章中,研究者们讨论了使用不同类型干细胞作为治疗手段的潜在优势和障碍,包括胚胎干细胞、间充质干细胞诱导多能干细胞和神经干细胞。他们也提供了证据来支持对二甲双胍和褪黑激素混合物和白藜芦醇、姜黄素和乙酰左旋肉碱等天然抗氧化剂的更深入研究。

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Acta Neuropathol Commun:科学家们开发出诊断神经退行性疾病的新方法

最近,来自NIH的科学家们开发出了一种快速的早期检测包括阿兹海默症在内的神经退行性疾病的发红发。这项研究中,作者检测60份脑脊液样本,其中12份属于帕金森患者,17份属于存在路易氏小体的痴呆症患者,还有31份属于健康人。作者发现这种检测手段能够准确地排除31份健康人患病的风险,而诊断帕金森症与痴呆症的准确率也达到了93%。

重要的是,这一检测结果能够在两天之内给出,相比常规的检测手段要高出11天之多。相关结果发表在最近一期的《Acta
Neuropathologica
Communications》杂志上。大部分神经紊乱疾病,包括帕金森病以及存在路易氏小体的痴呆症在内,患者大脑中存在一种叫做alpha-synuclein的蛋白质的异常沉积,它们在大脑中会形成路易氏小体。该疾病的病理进程与哺乳动物中的朊病毒疾病十分相似。

Sci Trans Med:虫子感知危险的机制为治疗神经退行性疾病提供启示

doi:10.1126/scisignal.aan4893

最近,研究者们发现虫子也能够学习,而且基于对它们学习方式以及应对环境中危险的行为的理解,或许有助于找到治疗神经退行性疾病患者的治疗方法。

最近,来自爱荷华大学的研究者们研究了线虫是如何应对环境中的压力的。作者将线虫放在存在着致命性病原体的环境中,一部分线虫同时接受了能够引发防御机制的嗅觉信号刺激,这一刺激能够导致压力条件下防御机制的建立,从而保护线虫的细胞以及提高其存活的几率,而没有受到气味刺激的线虫则不会引发防御效应。这两组线虫在分别于致命性病原体接触时,接受过刺激的线虫能够更快地引发细胞防御效应,从而能够导致更高几率的存活。

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